近期，医院姚书忠教授团队在JournalofNeuroinflammation（IF=5.）发表一篇综述，探讨了交感神经和副交感神经在子宫内膜异位症相关炎症中的作用及机制（Autonomicnervoussystemandinflammationinteractioninendometriosis-associatedpain，PMID:）。该文章指出，自主神经系统可能与子宫内膜异位症的相关炎症存在潜在联系，并诱发子宫内膜异位症的疼痛产生，这为后续子宫内膜异位症的基础研究和临床治疗靶点研究提供新的科学依据和研究思路。

选题初衷：聚焦临床难点，助力前沿研究

子宫内膜异位症（简称“内异症”）是一种雌激素依赖性疾病，同时也是一种炎症性疾病[1,2]。内异症可引起疼痛（包括痛经、慢性盆腔痛、性交痛等）和不孕，其发病机制及致痛机制多与盆腹腔的慢性炎症密切相关，是影响女性健康的常见疾病之一。内异症病灶微环境中，除了腺上皮细胞和间质细胞之外，还有新生神经血管和巨噬细胞等重要组成部分[3]。无论是腹腔液，还是内异症病灶中，均检测到炎症细胞和促炎因子增多[4-6]，这些炎症因子的表达水平的异常是导致疼痛发生最重要的原因之一[7]。而深部浸润型子宫内膜异位症（deepinfiltratingendometriosis，DIE）的病灶多累及后盆腔（如骶韧带、阴道直肠隔等部位），其导致的盆腔疼痛症状往往更为严重[2]。既往研究发现，异位病灶中存在神经分布的异常，即总神经密度升高，感觉神经纤维密度增加，交感神经纤维密度减少[6]；以及胆碱能神经纤维和无髓鞘神经纤维的异常表达等[8]。

尽管内异症相关疼痛与神经分布的异常及炎症之间相互作用的具体机制尚未阐明，但许多研究已证实三者之间存在一定的联系和相关性[8-10]。我们发现，一些慢性炎症性自身免疫疾病（例如：炎症性肠病、类风湿性关节炎等）与内异症有很多共同特点：炎症因子表达异常、自主神经系统神经分布和功能的异常等。近年来，关于这些疾病的自主神经系统和炎症的相互作用机制，已有许多新的研究进展。基于此，我们团队开展这项系统综述，旨在通过比较内异症、炎症性肠病和类风湿性关节炎的炎症微环境与自主神经系统的异常改变，探讨交感神经和副交感神经在内异症相关炎症中的作用和机制，为内异症进一步的研究和治疗提供新的参考。

子宫内膜异位症与炎症

月经是一个炎症过程，以一系列常驻免疫细胞增多为特征。常驻免疫细胞和子宫内膜间质细胞之间复杂的相互作用可以调节促炎细胞因子、趋化因子和前列腺素（prostaglandin，PG）等物质的合成和释放，导致局部血管收缩[11]。经血逆流至腹腔并种植到腹腔组织和器官可形成异位病灶，多种炎细胞募集到异位病灶并分泌炎症因子，这些变化营造了盆腹腔的炎症微环境。异位病灶形成后进一步促进了炎症细胞的募集和促炎介质释放，后者反作用于异位病灶，形成恶性循环（图1）。此外，炎细胞分泌炎症因子、血管生长因子和神经生长因子等，通过相关信号通路，促进病灶新生血管形成；同时神经生长因子的大量分泌，可引起新生神经的生成，诱发痛觉过敏（图2）。

图1.炎性环境产生机制

图2.新生血管及炎症诱发疼痛的机制

神经分布与子宫内膜异位症相关疼痛

疼痛是内异症患者最常见的症状。内异症相关疼痛（痛经、性交痛等）可能是机械性、炎症性或神经病理性的[12]。细胞因子的嗜神经性和神经保护活性可能是导致内异症相关疼痛的原因之一。DIE常在神经支配丰富的解剖部位（阴道直肠隔、宫骶韧带、直肠等部位）发展，并伴有严重的重度慢性盆腔痛[8,13,14]。生理条件下，交感神经和感觉神经在这些部位广泛分布。部分研究表明神经纤维的表达在异位病灶及邻近结缔组织显著增多，切除病灶、阻断这些神经纤维的传导作用能显著减轻盆腔疼痛[2,13-16]。

自主神经系统由交感神经和副交感神经组成，是维持机体内稳态的基础[17]。女性生殖系统和肠道有大量丰富的自主神经丛。除调节平滑肌的收缩运动、肠道运动、腺体的分泌和免疫细胞的相互作用以外，这些神经丛还可以将潜在的有害刺激信息传递给中枢神经系统[18,19]。循环雌激素水平的变化可以调节非妊娠妇女子宫交感神经的重塑[18,20]。交感神经、副交感神经和感觉神经的分布失衡以及细胞因子的异常分泌可以介导内异症的神经生长及后续的周围神经炎[21]。综上，我们推断，异位病灶的神经数量会随着内异症的发展而增加。募集的炎症细胞可调节局部微环境的炎症反应，导致内异症相关疼痛加剧，疼痛信号通过神经足细胞和神经突出传递到大脑。这可能是DIE（尤其是肠道DIE）患者的疼痛症状比其他类型内异症患者更为严重的原因[19,22]。

自主神经系统与慢性炎症疾病

在各种慢性炎症性疾病（例如溃疡性结肠炎、克罗恩病和类风湿性关节炎）的发展过程中，自主神经系统可有不同程度的损害，其结构和功能发生了改变[10,23,24]。迷走神经系统的传入和传出神经纤维具有双重抗炎作用[27]。肠道交感神经的丢失可引起先天性免疫驱动的炎症，例如各种炎症性疾病的急、慢性期（如结肠炎、关节炎等）[25-28]。由于交感神经的丢失使某些抗炎神经递质浓度降低，形成了促炎微环境以及诱发疼痛的信号通路[24]（图3、4）。

图3.自主神经参与肠道炎症及疼痛的机制

图4.自主神经系统与风湿性关节炎

自主神经系统与子宫内膜异位症

相关炎症的潜在联系

通过比较发现，内异症与炎症性肠病、类风湿性关节炎在神经-炎症改变方面有许多相似之处。但关于异位病灶交感神经和副交感神经的异常分布如何参与炎症反应的相关机制，目前尚不得而知。因此，借鉴炎症性肠病（尤其是克罗恩病）和类风湿性关节炎中神经-炎症相互作用的机制，我们提出自主神经系统与内异症相关炎症可能存在联系。

经血逆流种植到其他组织或器官形成异位病灶后，大量炎细胞（巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞及其他细胞）募集到病灶组织，同时病灶神经生长，总神经密度增高，感觉神经纤维密度增多，交感神经纤维（sympatheticnervefiber，SNF）减少，副交感神经纤维（parasympatheticnervefiber，PNF）密度降低（直肠副交感神经密度增高）。SNF降低可引起SP阳性神经纤维表达增强，儿茶酚胺浓度降低。而募集的巨噬细胞分泌的Sema3C、Sema3F和肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）也可引起SNF的降低。当迷走神经反射途径受到抑制时，乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）与巨噬细胞表面α-7-nicotinicACh受体的结合受到抑制，从而导致TNF增高。这些改变可导致异位病灶炎症持续存在、血管和神经生成增多，最终诱发内异症患者的疼痛（图5）。

图5.自主神经系统诱发内异症疼痛产生的机制

总结

炎症和神经的相互作用可能是内异症发生发展的重要因素，也可能是导致内异症相关性疼痛的重要原因[21,24]。神经异常分布导致神经介质和炎症因子的分泌异常，这些变化可导致内异症新生神经及周围神经炎的形成[21]。女性生殖道具有丰富的自主神经分布，可调节腺体的分泌和免疫细胞的相互作用，向中枢神经系统传递盆部内环境改变或存在有害刺激的信息。体内雌激素水平的变化可调节非妊娠女性子宫交感神经的重塑，并促进周围神经趋化因子的分泌[18,19,29]。由于异位病灶交感神经和副交感神经的支配和功能的改变，交感神经和迷走神经反射途径的抗炎作用受到抑制，促进了异位病灶炎症微环境的形成和发展。

尽管内异症的某些机制尚未清楚，但我们可以借鉴炎症性肠病、类风湿性关节炎和其他慢性炎症性疾病研究的新进展，为内异症提供新的研究方向和治疗靶点。

文中图片来源于“Autonomicnervoussystemandinflammationinteractioninendometriosis-associatedpain，（PMID:）”一文。

「研究团队介绍」

医院妇科子宫内膜异位症研究团队长期从事子宫内膜异位症的基础与临床研究，主要着重探索子宫内膜异位症异位病灶炎症微环境、血管神经与雌激素之间的相互作用在内异症发展的作用机制，为后续子宫内膜异位症的研究提供新的研究方向和治疗靶点。目前团队主要成员有姚书忠教授、梁炎春副教授、王伟副教授、黄佳明主治医师、刘多主治医师，以及韦雅婧、杨如玉、雷舜天、王泽海、陆曦、温磊、王兴、于畅洋、蓝煜、田惠轩等在读研究生和本科生。

该团队将丰富的临床工作经验和厚实的科研理论知识相结合，积极申请和承担国家和省级项目，研究子宫内膜异位症发生和发展的可能机制。目前已承担两项国家自然科学基金，两项省自然科学基金和数项省级、校级课题项目。秉承着追求真理、实事求是的科研精神，该团队已出色完成多项课题项目，并发表多篇高质量论文。在JournalofNeuroinflammation、BMCWomensHealth、ReproductiveBiomedicineOnline、ReproductiveBiologyandEndocrinology等SCI收录杂志及国内核心期刊杂志发表文章40余篇（SCI论文，18篇）。

「通讯作者介绍」

姚书忠

主任医师，博士生导师，中山大学附属第一妇产科副主任。社会兼职：卫生部妇科内镜培训与考评委员会委员，中华医学会妇产科分会妇科内窥镜学组副组长，中华医学会妇科肿瘤学分会委员，中国医师协会妇产科分会常务委员，中国医师协会妇产科医师分会妇科微创技术专业委员会副主任委员，中国医师协会妇产科分会子宫内膜异位症专业委员会副主任委员，中国医师协会内镜医师分会妇科内镜医师专业委员会副主任委员，中国医师协会妇产科分会妇科肿瘤专业委员会委员，医院学会妇产科分会副主任委员，广东省健康管理学会妇产科专业委员会主任委员等。主持及参与：主持及参与：国家自然科学基金、广东省科委重点攻关基金、广东省自然科学基金、广州市科技计划项目等各级科研项目。担任国家自然科学基金一审及多个省市基金的评审专家，为多个杂志的审稿人。在SCI收录杂志及国内核心期刊杂志发表文章一百余篇，《疑难妇产科学》副主编，发明姚氏举宫器，获国家实用性专利。发明“一种药物型子宫支架“获国家知识产权局专利。其负责的”腹腔镜在妇科疾病诊治中的应用“研究课题，获得广东省科技进步二等奖。

「第一作者介绍」

梁炎春

副主任医师，硕士生导师，博士，医院妇科教研室教学秘书。社会兼职：医院学会妇产科学专业委员会青年委员，中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会妇科腹腔镜学组青年委员，《妇产与遗传（电子版）》杂志编委。主持及参与：国家级2项（国家青年科学基金和面上项目各1项），省级7项，校级10项。在国内外核心期刊发表论文40余篇，其中以第一作者或通讯作者发表的SCI文章有8篇。

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