子宫内膜异位症（EMs）指子宫内膜组织出现在子宫体以外的其他部位1，但该定义并不能完美解释该疾病的复杂症状、病理生理学特点及多系统性特征2，腹腔镜检查是EMs诊断的金标准，治疗包括手术和激素类药物治疗两类，疗效及副作用不尽相同。年美国用于EMs的医疗保健费用人均4,美元，与其他慢性疾病费用相近（如II型糖尿病、克罗恩病、类风湿关节炎等）3，大部分费用用于症状的控制（包括慢性盆腔疼痛、痛经、深部性交痛、排尿困难、便血、疲劳和不孕），这些症状影响生理、心理、性、社交以及劳动力4-6。
尽管EMs对女性、家庭和经济产生重大影响，但公众和专业人士对该病的认识仍然不足3,7。因此，有必要对EMs的流行病学、病理生理学、发病机制，诊断和治疗进行梳理，重点是探究遗传学因素，有助于疾病的诊断及治疗。
流行病学
根据年世界银行人口调查报告，大约10%的育龄期女性受到EMs困扰8，据此推算全球约1.9亿女性受其影响9。但由于诊断延迟，EMs真正患病率尚未可知，不同群体和诊断方法的估计值差异很大10，无症状女性患病率约2％~11％，在不孕症患者中约5％~50％，因盆腔痛住院的女性中患病率约5~21％8，在有症状的青少年中其患病率约49%，其中，药物治疗无效者患病率约75%8。关于人群分布、疾病表现和危险因素等相关数据均来自EMs确诊的女性，可能不甚全面8。
EMs相关疼痛症状常见于青春期和育龄期，因此EMs病理过程必然提早发生，遗传因素与EMs风险有相关性。由于诊断延迟，女性经常忍受数年的烦扰，对生活质量影响较大。
临床表现、危险因素和共存条件
EMs表现为颜色不同的病灶，呈浅表腹膜病变、卵巢囊肿（子宫内膜异位囊肿）、深部浸润结节（DIE，常伴有纤维化瘢痕和粘连）、盆腔外病变多种形式，应按照美国生殖医学学会（rASRM）标准进行分期和分类（I至IV期），但EMs严重程度与症状、治疗反应或预后无关11，尚无强有力的证据支持EMs病变呈渐进性发展12。根据rASRM分期，经重复性手术探查发现，29%的病例病变进展，42%的病例病变消退，29%的病变无明显变化13，症状严重程度或复发与分期无关，但迄今分类和分期系统无法提供足量的信息进行程序运算，用以确定风险或预后14,10,15。
EMs症状异质性大，I期患者可能表现为剧烈疼痛、不孕或两者并存，而IV期患者也可能没有任何症状14。盆腔痛可能是炎性因素，也可能是神经源性16，中枢神经系统潜在超敏，即使切除异位病变，疼痛也可能持续存在18，常规治疗无效的慢性盆腔疼痛患者约30%为EMs19，1/3EMs患者合并不孕，为非EMs患者的两倍20。
少数研究涉及EMs风险因素8，如己烯雌酚暴露、出生低体重、初潮早等，另外月经周期短、BMI低、腰臀比低和生育次数少也是高风险因素8。由于对EMs发生进展机制认识粗浅，必须谨慎解释这些关联的因果关系。
EMs常表现为多器官受累8,21，研究显示EMs与卵巢透明细胞癌和子宫内膜样癌密切相关（RR1.42）22，但就卵巢癌终生风险而言，似乎没有临床意义（EMs为1.8%，普通人群为1.3%），但充分了解EMs可能有助于确定与卵巢癌风险相关的EMs亚型。已经观察到黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、甲状腺癌与子宫内膜癌的关联，但依据并不充分21；另有一项荟萃分析显示，EMs女性罹患自身免疫性疾病的风险增加，但证据质量不高23。
当合并子宫腺肌症、子宫肌瘤，以及需要排除子宫内膜癌时，症状上不易鉴别1,8,10，未来研究应着重评估症状持续时间、诊断偏倚及潜在的混杂因素（如相关危险因素和生理特征）。
发病机制与病理生理
EMs研究进展涉及内分泌、免疫、炎症机制和促血管生成过程的相互作用1，但这些因素究竟是致病原因，还是相互作用的结果仍然不确定。
关于EMs发病机制的假说包括：经血逆流、体腔上皮化生、淋巴和血管播散。经血逆流是指含有活性子宫内膜碎片通过输卵管逆流进入腹膜腔24，有很多证据支持，研究表明经血逆流与月经周期短及生殖道受阻有关1,8，并且EMs基因突变源于子宫内膜细胞也支持这一假说25。新生儿子宫脱落细胞查及子宫内膜干细胞，可以解释一些罕见的月经前EMs26。体腔上皮化生是指腹膜间皮细胞转化为子宫内膜细胞，现已确定为是苗勒氏管发育残迹27，淋巴和血管播散被认为是盆腔外EMs的另一起源，是指子宫内膜细胞通过淋巴和血管运输至子宫外28。
由于经血逆流现象十分普遍29，其他因素也影响子宫内膜细胞的粘附、增殖及发展为EMs的过程30。子宫内膜干细胞和祖细胞存在于异位病灶中31，推测经血逆流发生时子宫内膜干细胞可随月经血脱落，从而形成异位病变。来自异位内膜间质细胞整合素谱系的改变显示其粘附能力大大增加32，并且局部炎症反应也有利于细胞粘附33。
异位内膜的增殖需要雌二醇，除了受体内激素水平的影响外，也与局部芳香化酶和类固醇生成调节蛋白表达增加、17β-羟基类固醇脱氢酶2表达下调有关34。此外，异位病灶中雌激素受体β表达增加35，可抑制TNF-α诱导的细胞凋亡，IL-1β表达增加，促进细胞粘附和增殖，并通过上皮-间充质转化（EMT）促进异位病灶的生长30。另外，还可通过PR-B、HOX和GATA家族转录因子甲基化，抑制在位和异位内膜的孕酮受体B36，导致孕酮信号传导受阻37，抑制雌激素依赖性上皮细胞生长和子宫内膜蜕膜化，这一过程类似于子宫内膜妊娠前变化1,38。
异位内膜通过产生细胞因子、趋化因子和前列腺素引起局部免疫和炎症反应。内异症患者存在先天性和获得性免疫缺陷33,23，目前尚不清楚免疫功能障碍是内异症发生的原因还是其病理生理学特征，血浆IL-1β水平升高者风险较大39。
异位病灶产生的CC和CXC趋化因子可吸引单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、T细胞和嗜酸性粒细胞40，IL-8和CCL2（单核细胞趋化蛋白1）主要介导中性粒细胞反应33，CCL5和CCL2则吸引单核细胞、嗜酸性粒细胞和T细胞40。EMs患者存在先天性免疫缺陷，局部NK细胞活性受损，导致异位内膜细胞免疫逃避41，腹腔液中的巨噬细胞吞噬能力下降，促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）和促血管生成因子（VEGF）以及生长因子和粘附分子增加33，腹膜巨噬细胞和异位基质细胞过度表达核因子κB，产生活性氧自由基，丝裂原相关激酶（MAPK）信号通路活化，进一步促进细胞因子的产生42；而继发性免疫缺陷涉及的T细胞和B细胞反应尚不明确，EMs患者腹腔液中17型辅助性T细胞增加，可导致IL-17表达增加，促进了慢性炎症发生33。
内分泌和促炎微环境促进EMs病灶的增殖和血管化，也加重了疼痛反应43，这些炎症介质可刺激神经纤维17，巨噬细胞与局部合成的雌二醇44可产生神经致敏的胰岛素样生长因子，中枢神经系统不断接受疼痛感受信号，会导致伤害感受神经元对正常或阈值以下的传入信号（中央敏化）的反应性增强，引起痛觉改变17。
与其他慢性疼痛一样，EMs疼痛机制不仅仅局限于异位病灶，EMs盆腔痛表现为谷氨酸能神经传递增强，与内侧前额叶皮层连通，其化学反应和功能也发生相应变化18，EMs患者也有跨器官致敏高风险（由于神经通路会聚，邻近结构也会出现痛觉），这能够解释许多患者术后疼痛缓解不佳的原因16，不同疼痛状态下相似的发生机制是跨学科确定药物靶点和预防慢性疼痛的研究趋势。
遗传特征
EMs遗传学研究主要集中在揭示胚系基因突变以及基于组织的体系遗传变异，以深化对疾病的认识。
胚系特征两项研究结果显示，EMs基于遗传变异的疾病风险比例为50％46，全基因组测序发现两个连锁区域可能存在罕见的差异47，但并不能解释EMs家族性聚集性发病风险48。基于人群的全基因组关联研究检测到一些常见的突变50，其中遗传性变异约占26％49。10项针对EMs的全基因组关联研究（仅限于欧洲和日本女性）确定了18个重要位点，其中14个可稳定遗传1,51，来自全球25项数据汇总的系统分析明确了27个重要位点（其中13个是新位点），占EMs变异位点的2.2％，占III/IV期疾病变异位点的3.8％，与慢性疼痛（头痛，背痛和关节痛）相关的遗传学研究为子宫内膜异位症患者疼痛敏感性提供了基础。
需要打破地域界限，扩大全球样本量，进行全基因组关联研究50，最重要的挑战在于探讨全基因组中关键基因如何参与EMs发病机制，基因分析印证了先前推测参与的通路：细胞粘附和增殖、血管生成、炎症和激素通路51。此外，MAPK信号通路参与了EMs的早期改变，可能与疼痛过程、与子宫内膜癌共享的STAT3信号转导和转录激活、与脂肪分布相关的WNT信号有关1。然而，在特定基因中或附近的基因突变并不意味着这个基因的转录一定会受到影响。一个典型的例子就是WNT4内含子中rs突变仅与CDC42和LINC表达相关，与WNT4无关53。
在EMs发病机制中，全基因组关联研究所涉及的突变基因的功能改变需要将基因组数据与表观遗传学、转录组学、代谢组学和蛋白质组学相关数据进行综合分析。目前，美国国立卫生研究院表观基因组路线图、基因型组织表达（GTEx）、DNA元素（编码）百科全书等公共资源中都没有此类信息。此外，整合深层表型临床数据有助于阐明不同分子亚型的表型表征，为精确医学研究奠定基础。世界子宫内膜异位症研究基金会的EMs表型和生物库协调项目为EMs数据标准化和样本收集提供了研究平台54。
体细胞特征EMs与卵巢透明细胞癌或卵巢子宫内膜样癌之间的关联引起了人们对卵巢癌基因中体细胞突变的研究兴趣22，特别是PIK3CA和ARID1A55。对24例深部浸润性内异症外显子进行分析，5例（21%）EMs组织中存在体细胞癌驱动基因突变，分别为ARID1A、KRAS、PIK3CA和PPP2R1A，突变局限于腺上皮细胞56。对例子宫内膜异位囊肿子宫内膜标本和82例正常在位子宫内膜标本进行外显子和靶向测序分析，确定了异位内膜和在位内膜中KRAS和PIK3CA相关突变位点25，观察到这些驱动基因等位基因突变，表明携带这些突变的上皮细胞克隆是经血逆流的结果。但例组织学正常的子宫内膜样本中，半数以上也存在KRAS、PIK3CA和FGFR2热点突变57，因此这些突变与癌症风险的关联或在筛查中意义也受到质疑。
基于遗传变异的风险预测
EMs基因组学研究远远落后于其他常见疾病，在全基因组关联研究中确定了个基因组与2型糖尿病相关，个基因组与乳腺癌相关，解释了18％的疾病变异58,59，由此产生的多基因风险评分可识别潜在的高风险突变人群60。正在进行的WISDOM试验（根据风险度评估进行妇女筛查项目）旨在利用多基因风险评分以及其他因素，将女性分配到适合其风险状况的乳腺癌筛查方案61。但这种风险预测目前对EMs并不可行，因为迄今为止在全基因组关联研究中发现的变异仅能解释了一小部分风险。
诊断
EMs仍然很难明确诊断。目前还没有EMs特异性生物标志物62，由于病灶主要位于腹腔内，且体积不大，腹腔镜探查仍然是其诊断的金标准63，影像学检查对于腹膜浅表性病变的诊断帮助不大64，但经阴道超声或MRI可有效诊断EMs病灶，其敏感度和特异度均超过90%64，经验丰富的超声科医师可以通过阴道超声识别深部EMs和盆腔器官粘连，而MRI对深部EMs的敏感度为94%，特异度仅为79%64。
尽管大多数成年人盆腔疼痛始于青春期5，但大多数年轻女性并没有得到及时的治疗，在EMs确诊之前，患者平均要看7位医生5,65，症状大多为非特异性66，基于症状的预测效力不足67，妇科检查或影像学检查敏感性较差10，只有当症状严重到足以解释EMs合理性时，才考虑手术探查，同时手术决策也受到医师对盆腔痛的认识、经济和地理因素的影响，EMs资深专家并不多，且难以就诊。延迟诊断常导致疼痛持续、生活质量下降、心理压力大和生育能力受损5。由于EMs症状不典型，缺乏特异性标志物，医师认识不足或缺乏，都会导致诊断延迟5,10。
治疗
对于EMs，治疗必须综合考虑患者的年龄、主要症状和偏好、病变部位及范围、治疗副作用、既往治疗方法和费用，特别是涉及肠道、膀胱、输尿管或其他盆腔外部位、以及疼痛重叠的病例都需要多学科知识14,16。无论采用何种治疗方法，大约50%的EMs女性5年内都会出现复发症状68。
药物治疗
目前对EMs相关疼痛的激素治疗侧重于全身或局部雌激素抑制、抑制组织增殖和炎症，或两者兼有。无论是复方或单一孕激素，口服避孕药都是广泛应用的一线治疗药物，尤其是在初级保健机构10，每日口服或应用长效孕激素治疗对部分患者均有效69。
促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）是抑制全身性雌激素水平的二线治疗药物，通过反向添加可以缓解低雌素症状，包括骨质疏松63。Elagolix是首个用于治疗EMs相关盆腔痛的GnRHa口服药物，现已在北美上市70，Elagolix可个体化调整剂量，研究表明其对骨密度的影响类似于其他GnRHa（例如亮丙瑞林，那法瑞林和戈舍瑞林等）70，同类药物linzagolix和relugolix目前正在进行3期临床试验。
EMs可引起局部芳香化酶生成，产生雌二醇34，所以对于激素治疗无效的有症状妇女可以超说明书使用芳香化酶抑制剂71，但骨钙丢失、血管舒缩障碍、增加多胎妊娠率等副作用限制了该药物的长期应用。
EMs相关疼痛的治疗药物包括对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药，国际疼痛研究协会推荐阿片类药物治疗严重的急性发作性疼痛，不用于慢性疼痛72，指出应重视慢性疼痛的治疗，强调行为和物理治疗。
补充治疗
EMs相关疼痛是一个动态的病理过程，受神经网络间复杂的交互调节作用，也会受到情绪、激素、体内外环境的影响。因此，慢性盆腔痛女性除就诊妇科医生外，还应接受疼痛专家、物理治疗师和心理学家组成的多学科团队的指导，治疗方法涵盖药物治疗（包括镇痛药物、抗焦虑药物、抗抑郁药物、膜稳定剂等）、物理疗法和认知行为疗法16。
手术治疗
对于EMs相关疼痛激素治疗无效的女性，应考虑手术治疗。手术可减轻疼痛，但并非都能奏效63，其目的是彻底破坏或去除EMs病变组织和粘连，能否成功取决于手术医生的技能73，EMs相关疼痛是30~34岁女性子宫切除的主要指征，占美国所有子宫切除术的18%74，但子宫切除术后疼痛发生率，术前疼痛女性高出无疼痛女性的三倍75，EMs妇女发生心血管疾病的风险增加60％，其中半数归因于这类医源性绝经8。
EMs病灶切除对卵巢储备功能有不利影响（如AMH水平降低和窦卵泡数减少）76，对于希望保留生育功能的妇女，应充分权衡手术利弊63。尽管对于不合并其他不孕因素的EMs患者行手术治疗可能提高自然妊娠率，但与辅助生殖技术相比，手术是否更加优越尚不清楚63,76。
治疗前景
对于EMs的治疗，相当大比例的妇女不论手术还是药物治疗均无效，即使有效，也存在并发症和复发风险，而且激素治疗不适用于备孕的女性。因此，针对EMs亚型有必要开展非激素治疗，目前有15个注册的临床试验集中在非激素治疗方面，深入研究EMs发病机制，有助于分子精准治疗。
此外，由于EMs外周及中枢致敏作用，其治疗不再囿于局部病变，而是着眼于更广泛的治疗靶点，靶向抑制疼痛受体是目前正在探索的新方法16，如抑制香草醛受体、NMDA谷氨酸受体，激活大麻素受体（CB1R和CB2R）等；非药物疗法，包括针灸和局部使用肉毒毒素，可能会改善盆腔疼痛；饮食调整可能通过抗炎作用8及影响肠道微生态，从而改善症状77；对于叠加疼痛和有精神症状的患者应给予个体化综合治疗16。最终，各种新型治疗方法的获益和安全性都必须在临床试验中得到验证78。
目前尚无常规或标准化的共识处理EMs病变或相关症状，电子病历中通常缺少详细信息，EMs的管理取决于详细的表型数据和生物样本收集的标准化，涵盖亚表型鉴定、诊断树的开发、个性化治疗选择，有助于改善预后和最大程度控制症状。世界子宫内膜异位症研究基金会的EMs表型和生物学协调研究项目提供了标准化工具54。
目标
鉴于EMs患病率很高，对全生命周期健康和生活质量影响极大，且治疗费用昂贵，对于意识、教育和行为的改善需求迫在眉睫，要求我们对EMs进行亚型分析，细化分层管理，优化治疗措施，采用个性化治疗方法，并加强预防。此外，需要进一步探索生物标志物，针对EMs发生、发展、以及症状相关的各种病理生理途径开展新疗法，只有通过多学科充分协作，在资助机构的推动下，将EMs列为一个重要的公共卫生问题，才能取得重大进展。
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