类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA)是一种累及患者外周关节的慢性炎症性自身免疫病，严重影响患者的生活质量、工作能力和预期寿命。近年来，RA的治疗模式已经从使用非甾体抗炎药（NSAIDs)控制症状逐渐演变为使用改善病情抗风湿药（DMARDs)和生物制剂以减轻炎症、控制疾病进程。当前RA的治疗目标是使患者尽早达到疾病的临床缓解或低疾病活动度，生物制剂的应用大大提高了RA治疗的达标率。肿瘤坏死因子-α（TNF-α)拮抗剂(如依那西普、英夫利西单抗和阿达木单抗）是目前国内应用最为广泛的治疗RA的生物制剂。但RA的发病机制复杂，临床上仍有部分患者即使使用了TNF-α拮抗剂仍达不到临床缓解或低疾病活动度，且使用TNF-α拮抗剂引起感染（尤其是结核感染）和恶性肿瘤发生的风险在一定程度上限制了其临床应用。
白细胞介素-6（IL-6)是一种多效性细胞因子，在许多自身免疫病的炎症反应和免疫应答中有重要作用。研究提示阻断IL-6信号传导通路是治疗RA的有效方法之一。
托珠单抗（tocilizumab,TCZ，商品名为雅美罗)是抗IL-6受体的重组人源化IgG1亚组单克隆抗体，托珠单抗通过抑制IL-6与跨膜和可溶性IL-6受体的结合，阻断IL-6介导的信号传导，从而有效改善RA炎症和关节破坏。大量研究证实了托珠单抗单药或联合DMARDs治疗对活动性RA、DMARDs或TNF-α拮抗剂治疗疗效欠佳的RA患者有显著的临床疗效。
1临床应用建议
1.1使用对象
符合美国风湿病学会（ACR）年RA分类标准或年ACR/欧洲抗风湿病联盟（EULAR)RA分类标准的成年患者，出现以下情况时建议可给予托珠单抗治疗：
①早期并伴有预后不良因素的高疾病活动度RA患者[注：早期RA指病程6个月；RA预后不良因素指：功能受限、已有关节骨侵蚀改变、抗环瓜氨酸多肽抗体（ACPA）阳性或类风湿因子（RF）阳性、有关节外表现]；
②经DMARDs单药或联合治疗3个月以上，病情仍为中/高疾病活动度或病情加重者；
③经TNF-α拮抗剂治疗3个月以上，病情仍为中/高疾病活动度或病情加重者；
④不能耐受甲氨蝶呤或其他DMARDs者，可单独使用托珠单抗。
1.2排除条件
1.2.1活动性感染：包括活动性结核病、肝炎病毒感染活动期、其他病毒感染活动期、细菌感染等。
1.2.2既往史有严重输液反应：虽然托珠单抗治疗中发生严重和危及生命的输液反应十分罕见，有托珠单抗严重输液反应史禁忌使用托珠单抗。
1.3剂量和给药方法
托珠单抗在成人RA患者中的推荐剂量为8mg/kg体重量，每次最大剂量为mg。稀释于～ml0.9%氯化钠注射液静脉滴注，每4周给药1次。开始输注后，密切观察患者。在无异常症状出现的情况下，输注应在1h左右完成。
1.4疗效评估
托珠单抗首次输注后2～4周即可起效，治疗后的每1～3个月对RA患者的疾病活动度进行一次评估。
1.5达到临床缓解或低疾病活动度后的治疗
国内Ⅲ期研究显示托珠单抗治疗24周，达到28个关节疾病活动度评分（DAS28）低疾病活动度/缓解的患者比例接近50%，至48周持续增加（68.7%)。但目前尚缺乏托珠单抗等生物制剂治疗RA的统一停药标准。生物制剂治疗达到缓解后的停药情况有待进一步研究数据支持。
2药物安全性及防治建议
2.1输液反应
托珠单抗治疗中严重输液反应罕见。一旦出现严重输液反应应紧急处理(维持气道通畅、吸氧、皮下注射肾上腺素，静脉注射糖皮质激素）。
2.2感染
2.2.1细菌感染：应严密监测。RA患者发生感染的危险因素包括：高龄、合并肺部疾病、使用糖皮质激素和日常活动能力下降。伴有上述危险因素的患者在托珠单抗治疗期间，强烈建议减少糖皮质激素用量或停用。在托珠单抗治疗前，如果为65岁以上患者，建议接种疫苗以预防流感和肺炎球菌感染。
2.2.2结核感染：用要前仍建议进行潜伏结核的筛查。对于结核感染的高危患者建议请传染科专家会诊。
2.2.3肝炎病毒感染：血清阳性结果的患者均未纳入研究，托珠单抗在活动期乙肝或丙肝患者中的安全性尚未知。
2.2.4其他感染：对于活动期EB病毒感染的患者（定义为外周血检测出EB病毒基因），建议避免使用托珠单抗治疗。
2.3肿瘤发生风险
虽然无证据显示托珠单抗治疗与RA患者恶性肿瘤发生率增加相关，但对恶性肿瘤患者仍不推荐使用托珠单抗治疗。在托珠单抗治疗期间应进行系统的安全性监测。
2.4消化道
有消化道溃疡或憩室炎病史的患者应慎用托珠单抗。
2.5实验室检查异常
2.5.1血脂检查异常：监测血脂，血脂水平高于正常值的患者建议给予他汀类药物治疗。
2.5.2肝转氨酶：治疗期间常规监测肝功能。
2.5.3中性粒细胞减少：建议患者在开始托珠单抗治疗前，满足白细胞≧×/L和淋巴细胞≧0×/L。治疗期间监测血常规。
对于治疗过程中出现肝转氨酶升高、中性粒细胞缺乏，推荐将托珠单抗8mg/kg剂量降至4mg/kg。
2.6其他注意事项
2.6.1外科手术：虽然托珠单抗治疗期间术后外科手术部位感染并无增加，建议在进行大型外科手术前至少14d停用托珠单抗。
2.6.2疫苗接种：可以接种流感和肺炎链球菌疫苗，不推荐使用活疫苗。
2.6.3妊娠：在整个妊娠期均不推荐使用托珠单抗。
托珠单抗是一种全新人源化抗IL-6受体单克隆抗体，具有作用机制明确、临床效果明显等特点，为RA提供了全新的治疗方案。目前该药在我国尚在探索性应用阶段，临床应用时间较短，还需对其疗效与安全性作长期观察。
[本资料由朱明恕主任医师根据《托珠单抗治疗类风湿关节炎的专家建议》（）编写]
（本建议刊登于《中华风湿病学杂志》年第7期。如欲全面详尽了解，请看全文）
.3.21
赞赏
