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标题：多囊卵巢综合征对子宫内膜容受性的影响

作者：管海云，张炜

单位：复医院

选自：生殖医学杂志,,25,-

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄妇女中最常见的内分泌紊乱疾病，主要表现为稀发排卵或无排卵和高雄激素血症，患病率占育龄妇女的5%～10%，占不排卵妇女的75%～80%,是引起无排卵性不孕的主要原因。PCOS患者不孕的原因主要包括不排卵和卵母细胞质量差等。

PCOS患者经过纠正内分泌代谢紊乱、促排卵治疗后，虽然可以获得较高的排卵率，但妊娠率较低、早期流产率较高。国内外多项研究表明，子宫内膜容受性下降可能是PCOS患者生殖功能低下和不良妊娠结局发生率高的重要原因。

而PCOS患者体内复杂的内分泌和代谢环境异常又可导致子宫内膜发育障碍，造成容受性的缺陷。本文基于已有研究，对PCOS的内分泌及代谢异常对子宫内膜容受性的不利影响进行综述。

约50%～70%的PCOS患者存在IR和HI,此二者是PCOS重要的病理生理学异常。生理状态下，胰岛素与其特异性受体结合后，通过信号分子启动级联放大反应。其信号通路主要有两条，一条是磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路，主要调节细胞的物质代谢。

另一条是丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）通路，主要调节细胞分化、增殖、凋亡。胰岛素、胰岛素受体、胰岛素信号通路中的任何一个环节异常，均可造成胰岛素作用低下，形成IR。为了维持相对正常的血糖水平，机体代偿性地增加胰岛素的分泌，形成HI。

Chang等研究发现存在IR的PCOS患者经辅助生殖技术后胚胎种植率、临床妊娠率均显著低于无IR的PCOS患者，而两组间卵母细胞的发育和胚胎质量无显著性差异，提示IR对子宫内膜的影响与胚胎种植率低密切相关。

1.IR影响子宫内膜的葡萄糖利用

子宫内膜间质的蜕膜化对于妊娠的建立和维持至关重要。已有研究显示子宫内膜间质的蜕膜化过程需要摄入更多的葡萄糖，葡萄糖利用障碍可阻碍子宫内膜间质细胞蜕膜化。而葡萄糖的摄取依赖于细胞表面的葡萄糖转运蛋白，至今已在人体发现7种亚型。

其中葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）可受胰岛素调控，胰岛素通过PI3K/AKT途径使胞浆中的GLUT4转运到细胞膜表面，从而增加细胞对葡萄糖的摄取。国内外已有多项研究表明伴有HI的PCOS患者子宫内膜GLUT4及胰岛素受体后信号转导分子表达下降，从而导致PCOS患者内膜的糖利用异常。

二甲双胍是胰岛素增敏剂，可通过减少肝糖原分解、减少肝糖输出、增加外周糖的利用而改善IR，现已广泛用于存在IR的PCOS患者。Zhai等比较二甲双胍治疗前后肥胖PCOS患者的子宫内膜GLUT4的表达，发现经二甲双胍治疗后的患者子宫内膜GLUT4水平显著升高。

此后又有研究发现伴有HI的PCOS患者经二甲双胍治疗后，胰岛素受体后信号转导分子也显著升高。提示IR和HI可减少子宫内膜细胞葡萄糖的供应，使子宫内膜蜕膜化形成障碍，使子宫内膜容受性下降。

2.IR影响子宫内膜容受性相关标志物

已有多项研究显示伴有IR的PCOS患者存在子宫内膜容受性相关标志物的改变。胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）主要分布在肝脏和子宫内膜中，在蜕膜基质细胞中尤其高，是蜕膜化过程的标志分子之一。

Lathi等发现高浓度胰岛素可下调IGFBP-1的表达，抑制子宫内膜间质细胞蜕膜化。此后，有研究者体外培养Ishikawa细胞，分别采用不同浓度胰岛素处理Ishikawa细胞株，发现过高浓度的胰岛素可抑制整合素及骨桥蛋白的表达。而整合素及骨桥蛋白是子宫内膜容受性相关分子，提示高胰岛素阻碍子宫内膜容受性的建立。

Jakubowicz等研究发现PCOS患者使用二甲双胍治疗后，分泌期子宫内膜IGFBP-1表达增加，子宫动脉血流获得改善。

可见，PCOS患者体内的IR及HI可通过多种途径破坏子宫内膜容受性，干扰胚胎的着床及发育。胰岛素增敏剂可改善子宫内膜IR状态，改善子宫内膜容受性。然而，有系统综述显示二甲双胍并不能显著改善不孕PCOS患者的妊娠率和活产率。因此二甲双胍改善子宫内膜容受性的效用有待进一步的研究。

高雄激素血症是PCOS重要的病理生理特征，主要表现为卵巢局部和循环中雄激素长期处于高水平状态，可抑制卵泡的正常生长，造成无排卵或稀发排卵，临床上表现为月经周期紊乱，同时还可伴随多毛、痤疮、脂溢性脱发等症状。雄激素增高与子宫内膜容受性建立的关系也引起了人们的