子宫内膜异位症是一种依赖于雌激素的慢性病，其最重要的临床表现是各种各样的痛：痛经、非经期下腹痛、背痛、排便痛、性交痛等，严重降低了患者的生活质量（QOL）。腹腔镜手术清除子宫内膜异位病灶能够有效的减轻子宫内膜异位症相关疼痛，但是有手术并发症风险且病灶复发率较高。手术之外的另一种治疗选择是使用长期激素疗法，目前应用的激素疗法有一下几种：

GnRHa——广泛使用效果明确，但使用期间会出现低雌激素症状及骨量丢失症状；

孕激素——近期开始被普遍使用；

低剂量雌激素/孕激素药物（EP）——说明书指征以外的用法，开始被使用。

其中EP方案的选择逐渐由28天周期方案过渡到固定延长周期方案，近几年开始探索灵活延长周期方案（FlexibleMIB）。最常用的EP方案是28天(21天活性药物+7天安慰剂)周期方案，该方案虽然模拟了女性月经生理周期的长度，但事实上这种方案并没有科学/药学原理的支持。美国妇产科医师协会指南建议使用延长周期联合口服避孕药方案（固定延长周期方案）作为子宫内膜异位症相关疼痛的初始治疗。该方案需要服用12周的活性药片，然后再服用安慰剂1周，从而减少了撤退性出血的发生。为了减少不规则出血近几年提出了灵活延长周期方案，即FlexibleMIB方案。

FlexibleMIB方案是指连续天周期服用有活性的EP复方制剂，然后跟随一个4天的无药间隔期，无药间隔期或者是在连续天服用活性药片之后或是在出现连续3天出血和/或点滴出血之后(服药25天至天)。

本文的研究目的：评估FlexibleMIB方案治疗子宫内膜异位症相关盆腔痛（EAPP）的有效性和安全性。

1.研究设计：

第一阶段（双盲阶段）：第1-24周，三期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行对照临床研究。目的在于在治疗24周以后，评估FlexibleMIB方案相对于安慰剂组对于治疗EAPP的有效性及安全性。

第二阶段（延长试验非盲阶段）：第一阶段结束之后，FlexibleMIB组和安慰剂组均揭盲，第25-52周开始进行非盲对照研究。双盲阶段的安慰剂组在此阶段更换为FlexibleMIB方案，地诺孕素作为额外的非盲对照组来比较FlexibleMIB方案阴道出血的类型。目的在于比较FlexibleMIB方案长期应用的安全性。

2.患者选择：

纳入标准为年龄≥20岁临床诊断为子宫内膜异位症的患者，并且妇科检查有盆腔压痛、阴道后穹窿硬化结节或子宫活动度受限的患者，经开腹/腹腔镜诊断为子宫内膜异位症或鉴定为子宫腺肌瘤的患者。额外的纳入和排除标准，可在附加资料中获得。

3.处理：

患者按2.5:2.5:1比例被随机分为FlexibleMIB组、安慰剂组、地诺孕素组（非盲对照组）（见Fig1）。

FlexibleMIB组的患者每天服用一片活性药片，治疗开始于月经的第1天至第5天。如果治疗周期的第25-天连续发生3天的点滴出血和/或出血，患者开始并完成4天的无药间隔，然后开始下一轮治疗。安慰剂组的患者在24周内每天服用一片安慰剂，遵循与FlexibleMIB组相同的流程，然后这些患者在24周揭盲后更换为FlexibleMIB方案。地诺孕素组用于非盲对照的患者每天服用两次地诺孕素，每次一片，总剂量为2mg/d。

4.观察指标：

①有效性观察指标：

最主要的指标：最严重EAPP的变化，即基线观察期与双盲治疗期结束时VAS评分评价的最严重EAPP的差异。次要疗效变量指标：盆腔痛、性交痛、排便痛。此外，还研究了妇科检查及辅助检查获得的数据，调查了参试者与缓解EAPP相关的药物摄入情况、日常活动和睡眠的受干扰情况以及对治疗方案的满意度。

②安全性观察指标：

包括比较FlexibleMIB组和安慰剂组之间的不良事件(AEs)、妊娠、临床实验室变量和其他额外的安全变量之间的差异。

5.评价：

入组患者每4周随访一次，每次随访均行妊娠试验，最主要的观察指标最严重的EAPP变化采用0-mmVAS评分系统进行评分。次要的疼痛变量采用0(无疼痛)到10(极端疼痛)或VAS评分进行评估。通过妇科检查情况按4分制评分：0(无)、1(轻度)、2(中度)或3(重度)。采用阴道超声检测子宫腺肌瘤的大小、数量及内膜厚度。对日常活动和睡眠的影响由患者每天使用1分（完全不）到5分（严重的）的量表进行评分。

6.数据分析：

使用SAS9.2版进行统计分析。使用方差分析比较了FlexibleMIB组和安慰剂组的主要疗效变量（最严重EAPP的VAS评分绝对值变化），对次要疗效变量进行描述性分析。

该研究于年10月5日-年12月15日执行，包括来自日本32个中心的名患者。其中，随机分配到安慰剂组的一名患者没有接受任何治疗;因此完整的参与者包括例患者（见Fig1））。

1.患者资料：

大多数患者临床诊断为子宫内膜异位症，少数病例是通过腹腔镜直观确诊的。所有患者均为亚洲人;患者平均年龄35.2岁，平均体重指数21.2kg/m2。各组之间的基线统计学数据无明显差异。

2.有效性评价：

24周时，对于主要观察指标即患者每日记录的最严重EAPP评分，FlexibleMIB组缓解疼痛程度明显优于安慰剂组（见TABLE1）。此外，在所有分析的次要观察指标（盆腔痛、性交痛、排便痛）中，与基线水平相比，使用FlexibleMIB方案比使用安慰剂的改善更大（见Fig2）。

3.妇科检查结果：

治疗24周后，FlexibleMIB组阴道后穹窿硬化结节、子宫活动度受限、盆腔压痛均有明显的改善。其中，基线水平被评估为无或轻度阴道后穹窿硬化结节患者比例从63.1%提高到85.6%；基线水平被评估为无或轻度子宫活动受限患者比例从70.8%提高到80.1%；无或轻度盆腔压痛患者比例从57.7%提高到85.6%。而安慰剂组在治疗24周后无明显改善（见Fig3）。

4.其他检查结果（来自附件材料）：

FlexibleMIB组治疗24周后有子宫腺肌瘤的患者瘤体数目及大小轻度改善，而安慰剂组无明显改善。

5.对日常生活和睡眠的干扰，以及病人的满意度（来自附件材料）：FlexibleMIB组改善QOL及病人满意度均更好。

6.出血形式：

在试验的1-90天，FlexibleMIB组和安慰剂组发生出血或点滴出血的天数分别为27.4±14.7天、25.1±8.2天；而地诺孕素组是43.4±21.3天。

在试验的90-天，FlexibleMIB组和安慰剂组发生出血或点滴出血的天数分别为20.2±13.0天、22.5±10.6天；而地诺孕素组是26.1±25.8天。

1.尽管超出说明书的适应证范围，指南仍然推荐EP复方制剂作为治疗子宫内膜异位症的药物，然而所有批准的产品都只是28天的周期方案，在考虑患者QOL时需要更有利的EP方案。

2.该研究是第一项关于评估使用炔雌醇20μg/屈螺酮3mg的FlexibleMIB方案对于治疗子宫内膜异位症相关盆腔疼痛的随机对照双盲临床试验。

3.结果表明，与安慰剂组相比24周双盲试验结束后FlexibleMIB方案在严重EAPP的疼痛评分的改善上有明显统计学意义。FlexibleMIB方案有效缓解了所有EAPP变量，改善了患者妇科检查的表现，缩小了子宫腺肌瘤的大小。

4.FlexibleMIB方案可以改善子宫内膜异位症对患者日常生活和睡眠的干扰，在患者群体中有更高的满意度。

5.本研究对于FlexibleMIB方案安全性的评估表明FlexibleMIB方案与使用EP复方制剂方案一样最常见的严重不良事件是深静脉血栓，尤其在高龄患者中危险性更高。研究表明激素波动对静脉血栓栓塞发生的风险有负面影响，因此减少无药物间隔期的频率似乎可能降低血栓形成和血栓栓塞的风险。

6.在天的研究期间，FlexibleMIB组的出血/点滴出血天数与安慰剂组相似，但明显小于地诺孕素组。在继续治疗的情况下，FlexibleMIB组出血/点滴出血天数进一步减少，尽管没有地诺孕素组明显。

7.地诺孕素组显示出更好的疗效和对治疗的耐受性，本研究中设立地诺孕素组作为非盲试验参考，用以对照FlexibleMIB组的出血方式，但是非盲的设计也是本研究的受局限之处，无法和FlexibleMIB组进行统计学分析以比较两种方案的有效性和安全性差异。

FlexibleMIB方案可有效改善子宫内膜异位症患者的疼痛，且耐受性良好，患者对治疗的满意度很高。这表明FlexibleMIB方案可能是一种新的治疗子宫内膜异位症相关盆腔痛的方法。

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